? ? ? ?連日來(lái)，湖北以外新冠肺炎新增確診病例持續(xù)下降，令人欣喜。但同時(shí)全國(guó)累計(jì)死亡病例也在增加，目前（2月19日）已突破2000人。臨床上觀察到有些患者早期發(fā)病并不兇險(xiǎn)，后期病情卻突然加速，救治困難。

? ? ? ?多位專家在采訪中透露：預(yù)后不好的那些病人不僅肺部損傷，其他器官包括肝、腎等也受到病情加速影響。2月15日，中科院院士周琪在國(guó)務(wù)院召開(kāi)的新聞發(fā)布會(huì)上，特別提到炎癥風(fēng)暴（或稱細(xì)胞因子風(fēng)暴）對(duì)機(jī)體的致命打擊。

? ? ? ?什么是炎癥風(fēng)暴，它是怎樣加重病情和摧毀人體的？今天簡(jiǎn)單探討一下。?

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炎癥：人體中的免疫保衛(wèi)戰(zhàn)

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? ? ? ? 先說(shuō)普通炎癥。人體免疫系統(tǒng)就好像軍隊(duì)，有著不同火力不同分工，對(duì)外清除異物、修復(fù)損傷，對(duì)內(nèi)則要識(shí)別“自家人”，維護(hù)人體內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定。

? ? ? ? 當(dāng)身體受到感染時(shí)，免疫系統(tǒng)根據(jù)病原體的危險(xiǎn)程度作出反應(yīng)，威脅越大，則免疫反應(yīng)越強(qiáng)。當(dāng)免疫反應(yīng)引起血管反應(yīng)和局部組織細(xì)胞損傷時(shí)，形態(tài)上就表現(xiàn)為炎癥。

任何能夠引起組織損傷的因素都可能造成炎癥，它可以是感染性的，也可以是非感染性的，例如，由病原體以外的物質(zhì)（如藥物、異物、人體壞死組織的碎片等）引起非感染性炎癥。

? ? ? ?我們?nèi)粘Ｉ钪芯徒?jīng)常會(huì)遇到炎癥，比如，做菜切到手，菜刀上的細(xì)菌趁虛而入。如果不及時(shí)消毒，傷口感染，不久你會(huì)感到傷口除了痛，還發(fā)紅發(fā)熱，這是局部血管擴(kuò)張的表現(xiàn)；還會(huì)腫脹，這是血管通透性增加，血液成分從血管壁滲出進(jìn)入了發(fā)生感染的組織；甚至還有點(diǎn)化膿，這是白細(xì)胞在患處聚集，與病原體同歸于盡的產(chǎn)物。

? ? ? 血管擴(kuò)張，通透性增加，白細(xì)胞在患處聚集，這些都是保護(hù)性的炎癥反應(yīng)。

? ? ? ?但是，我們不免會(huì)好奇：原本隨血液四處漂流的免疫細(xì)胞，是如何得知傷口感染而聚集過(guò)來(lái)的呢？這就要說(shuō)到“細(xì)胞因子”了。

? ? ? ?當(dāng)感染發(fā)生后，患處附近的免疫細(xì)胞——比如，常年在組織中巡邏的巨噬細(xì)胞——會(huì)被激活，并釋放出一類叫做“細(xì)胞因子”的多肽類物質(zhì)。它們的作用有些是促進(jìn)炎癥，有些則相反。

? ? ? ?在炎癥早期，主要是促炎因子發(fā)揮作用。這些細(xì)胞因子像信號(hào)彈一樣，召集別處的免疫細(xì)胞前來(lái)加入戰(zhàn)斗。而趕來(lái)的免疫細(xì)胞也會(huì)被激活，產(chǎn)生更多細(xì)胞因子，繼續(xù)招募“援軍”，直到火力足夠。（可見(jiàn)炎癥反應(yīng)是可以隨著促炎因子信號(hào)增強(qiáng)而不斷放大的。）

? ? ? ?然而，炎癥是把雙刃劍。一方面它可以清除異物，促進(jìn)組織修復(fù)，維護(hù)身體大環(huán)境；而另一方面，免疫細(xì)胞并不總是能精準(zhǔn)打擊病原體，作戰(zhàn)中往往敵我難分，釋放的殺傷性物質(zhì)也會(huì)損傷正常組織。

? ? ? ?當(dāng)人體組織壞死后，細(xì)胞內(nèi)的核酸、內(nèi)源性熱休克蛋白等物質(zhì)隨即被釋放。這些（平時(shí)在細(xì)胞外不常見(jiàn)的）物質(zhì)也會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別為異物，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，持續(xù)失控的炎癥又會(huì)讓組織損傷不斷累加。

? ? ? ?因此正常情況下，機(jī)體需要對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行精確調(diào)控，令釋放的細(xì)胞因子和招募來(lái)的免疫細(xì)胞規(guī)模與感染的程度相匹配。

? ? ? ?如果這種調(diào)控失敗了——

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炎癥風(fēng)暴：過(guò)猶不及的人體自噬風(fēng)暴

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? ? ? ? 炎癥風(fēng)暴又叫“細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokinestrom）” ，是人體產(chǎn)生的一種過(guò)度免疫反應(yīng)。

? ? ? ? 當(dāng)細(xì)胞因子由于某種原因過(guò)量生成，并進(jìn)入體循環(huán)，全身各處的免疫細(xì)胞將被大量激活，在短期內(nèi)引起廣泛的炎癥反應(yīng)，如不及時(shí)加以阻止，病人的情況往往會(huì)急轉(zhuǎn)直下。

? ? ? ? 由于免疫系統(tǒng)火力全開(kāi)，原本用于對(duì)付病原體的殺傷性物質(zhì)被一股腦釋放，連帶著攻擊無(wú)辜的臟器，結(jié)果便導(dǎo)致多臟器功能衰竭。比如，在本次疫情中，新冠病毒感染患者肺部，引發(fā)免疫反應(yīng)，過(guò)量免疫細(xì)胞和滲出液在肺部積聚，影響肺功能，壅塞氣道加重患者缺氧，引發(fā)全身酸堿紊亂。

? ? ? ?過(guò)度免疫還能造成心臟損傷，引發(fā)“爆發(fā)性心肌炎”。這種疾病初期表現(xiàn)很像感冒，比如發(fā)熱、乏力、流涕等，摻和在新冠肺炎癥狀中不易察覺(jué)。但其病情進(jìn)展迅速，可造成心肌功能突然暫停，是青壯年猝死的一大誘因。另外，近期研究還發(fā)現(xiàn)新冠肺炎臨床患者表現(xiàn)出不同程度的肝、腎損害和腸道炎癥。

? ? ? ?再者是血管。免疫細(xì)胞會(huì)首先損傷血管內(nèi)壁，令炎性物質(zhì)隨意浸潤(rùn)其他組織，擴(kuò)大炎癥范圍。而隨著血管內(nèi)皮細(xì)胞的壞死脫落，其內(nèi)部具有高活性的一氧化氮自由基被釋放，對(duì)血管壁形成二次打擊。更嚴(yán)重的是，受損內(nèi)皮下的各種結(jié)構(gòu)暴露，會(huì)激活血液中的凝血因子，令血小板異常聚集，進(jìn)而破壞正常的凝血功能，可能造成內(nèi)出血、循環(huán)休克等嚴(yán)重后果。

? ? ? ?總之，炎癥風(fēng)暴是輕癥向重癥和危重癥轉(zhuǎn)換的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)。當(dāng)炎癥失控波及全身，身體就猶如浸泡在各種細(xì)胞因子、氧自由基、凝血因子、壞死組織等等炎癥介質(zhì)的海洋里。各系統(tǒng)臟器的損傷同時(shí)加重，情況就會(huì)變得非常棘手，這也是重癥和危重癥病人死亡的一個(gè)重要原因。

? ? ? ?歷史慘劇：抗癌藥物引發(fā)的過(guò)度炎癥 產(chǎn)生炎癥風(fēng)暴的原因是多方面的，和一般炎癥一樣，它可以是感染性的，也可以是非感染性的。從臨床發(fā)病過(guò)程來(lái)看，可以一開(kāi)始就是全身性的，也可以是先有局部，然后再發(fā)展為全身性。后者更為常見(jiàn)。

? ? ? ?當(dāng)人體被一種全新的、致病性強(qiáng)的病原體（如新冠病毒）感染時(shí)，就會(huì)激發(fā)高于平常的免疫反應(yīng)，造成過(guò)多的免疫細(xì)胞在同一處被激活，增加炎癥風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)。通常，在初期打擊后會(huì)有一段短暫的穩(wěn)定期，之后又進(jìn)行性加重，造成機(jī)體的不斷損害。

? ? ? ?除了外源性感染，近年來(lái)內(nèi)源性感染因素也引起很多關(guān)注。例如，人體腸道中長(zhǎng)期定居著許多種微生物，在健康情況下，它們非但不會(huì)致病，還能合成維生素供人體使用。而當(dāng)患者經(jīng)歷了嚴(yán)重?fù)p傷，或者急性感染，體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)可能造成腸道屏障破壞，使腸道菌群發(fā)生移位。這時(shí)，病人的原發(fā)病經(jīng)治療可能癥狀已經(jīng)好轉(zhuǎn)，但由于腸道菌群失調(diào)，機(jī)體免疫力低下，可能繼發(fā)第二波過(guò)度炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生炎癥風(fēng)暴。

? ? ? ?另外還有非感染的情況，如某些試驗(yàn)性的藥物治療。其中抗癌藥非常值得說(shuō)道。

? ? ? ?由于細(xì)胞因子能調(diào)動(dòng)免疫細(xì)胞攻擊有害對(duì)象，上世紀(jì)90年代，科學(xué)家們開(kāi)始嘗試?yán)眠@一原理治療腫瘤（即癌癥），然而卻發(fā)生了不幸。怎么回事？

? ? ? ?人體免疫細(xì)胞中有一種叫做“殺手T細(xì)胞”（也稱殺傷性T細(xì)胞）的，具有強(qiáng)大的殺傷作用，可以消滅腫瘤。但由于它火力太大，在大開(kāi)殺戒之前，必須先等另一種叫做“輔助性T細(xì)胞”的小伙伴探看敵情，再釋放細(xì)胞因子通知它。

? ? ? ?在正常情況下，殺手T細(xì)胞處于被抑制的狀態(tài)，并不能主動(dòng)消滅腫瘤細(xì)胞。所以，需要人為干預(yù)激活它。科學(xué)家們研究發(fā)現(xiàn)，有一種叫做IL-12的細(xì)胞因子可以激發(fā)輔助性T細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)，從而活化大量殺手T細(xì)胞。這對(duì)腫瘤治療無(wú)疑是個(gè)好消息。

? ? ? ?于是在1995年的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，他們對(duì)17名腎癌患者注射了IL-12細(xì)胞因子。不幸的是，其中12名患者卻因急性炎癥風(fēng)暴而緊急住院，最終2名死亡。可見(jiàn)免疫攻擊機(jī)制沒(méi)有想象的那么簡(jiǎn)單。直到今天，炎癥風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)仍是腫瘤免疫療法中無(wú)法回避的科學(xué)難題。?

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直擊疫情：炎癥風(fēng)暴高風(fēng)險(xiǎn)人群和應(yīng)對(duì)方法?

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? ? ? ? 那么，回到本次疫情中，有哪些需要說(shuō)明的事情呢？一個(gè)是高風(fēng)險(xiǎn)人群，一個(gè)是應(yīng)對(duì)措施。

? ? ? ?從病人群體考慮，原本就有冠心病、糖尿病、腎功能不全等基礎(chǔ)疾病的患者，更容易發(fā)生病情加速，引發(fā)多臟器衰竭。2月15日，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AAC）公告指出，有基礎(chǔ)疾病的患者感染新冠肺炎后出現(xiàn)并發(fā)癥或死亡率較高；多達(dá)50%的住院患者患有慢性疾病；40%的確診住院患者患有心腦血管疾病。

? ? ? ?另外，相對(duì)于老年人和幼兒，青壯年發(fā)生“炎癥風(fēng)暴”時(shí)的反應(yīng)往往更劇烈。可以理解為：青壯年群體一般免疫力較強(qiáng)，因而更容易產(chǎn)生過(guò)度免疫。

? ? ? ?不過(guò)，實(shí)際情況還要看個(gè)體差異。因?yàn)椴煌巳骸⒉煌A段的狀態(tài)都是不同的。

? ? ? ?而在炎癥風(fēng)暴應(yīng)對(duì)方面，目前臨床上并沒(méi)有什么特異手段，仍然是以抗感染、糖皮質(zhì)激素輔助抗炎、營(yíng)養(yǎng)支持、人工通氣等非特異聯(lián)合治療為主。（其中，糖皮質(zhì)激素是臨床上常用的抗炎藥物，我們涂在皮膚上治療濕疹的軟膏很多就含糖皮質(zhì)激素。）

? ? ? 從炎癥風(fēng)暴的概念（全身性的過(guò)度炎癥反應(yīng)）來(lái)看，積極抗炎似乎合情合理。但臨床療效卻不盡如人意。近年人們意識(shí)到，在炎癥風(fēng)暴后期，機(jī)體不僅存在免疫反應(yīng)亢進(jìn)，還伴隨免疫功能低下。這是不是有些矛盾？

? ? ? 緣由還是在細(xì)胞因子。細(xì)胞因子既有促炎作用，也有抗炎作用，正常情況下，機(jī)體正是運(yùn)用這一點(diǎn)來(lái)調(diào)控炎癥反應(yīng)，令其與感染的實(shí)際程度相匹配。

? ? ? 一旦炎癥風(fēng)暴造成輕癥向重癥轉(zhuǎn)化，患者機(jī)體組織受到嚴(yán)重?fù)p害，促炎因子和抗炎因子都進(jìn)入體循環(huán)，便造成一種極度復(fù)雜的免疫功能紊亂。一方面，炎癥反應(yīng)會(huì)進(jìn)行性加重，另一方面，機(jī)體對(duì)病原體的識(shí)別和吞噬功能減弱，導(dǎo)致免疫防御力下降。

? ? ? ?因此當(dāng)炎癥風(fēng)暴發(fā)生時(shí)，治療不能完全偏向抑制炎癥。因?yàn)樯婕岸嗯K器，多種矛盾，治療總是困難重重。之前的SARS、MERS和歷年流感中，炎癥風(fēng)暴都是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。

? ? ? ?目前，專家正在努力篩選藥物，想從阻斷的角度抑制炎癥風(fēng)暴出現(xiàn)。測(cè)試藥物包括在風(fēng)濕病領(lǐng)域已被證實(shí)“能有效抑制炎癥因子產(chǎn)生”的老藥，其中一些已進(jìn)行了部分臨床試驗(yàn)。

? ? ? ?可以肯定，在今后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，炎癥風(fēng)暴的預(yù)防和后續(xù)治療，都是新冠肺炎治療的焦點(diǎn)。而看完本文的你，相信也對(duì)自己的身體多了一些了解吧。

? ? ? （責(zé)編 高佩雯）